Wpływ inhibitora 5-lipooksygenazy na astmę wywołaną przez zimne, suche powietrze ad 5

A-64077 spowodował 47-procentowy wzrost ilości oddechowej wymiany ciepła konieczny do spowodowania 10-procentowego spadku FEV1. Średnia geometryczna PD10FEV1 wzrosła z 3,0 × ÷ 1,15 kJ na minutę po placebo do 4,4 × 1,10 kJ na minutę po A -64077 (P <0,002). A-64077 zwiększył PD15FEV1 o 38 procent (z 3,7 do 5,1 kJ na minutę, P <0,005) i PD20FEV1 o 26 procent (z 4,7 do 5,9 kJ na minutę, P <0,02). A-64077 spowodował różnice o podobnej wielkości i znaczeniu, gdy reaktywność na zimne, suche powietrze wyrażono jako funkcję minutowej wentylacji. Efekty te pokazano na rysunku 3. PD10FEV1 zwiększył się o 45 procent (z 27,5 do 39,8 litrów na minutę, P <0,005), PD15FEV1 zwiększył się o 38 procent (z 34,7 do 47,9 litrów na minutę, P <0,005), a PD20FEV1, zwiększony o 28 procent (z 43,7 do 56,2 litrów na minutę, P <0,02). Dyskusja
Metabolity 5-lipooksygenazy kwasu arachidonowego mogą być wytwarzane przez komórki odpowiedzialne za odpowiedź na astmę, czynniki te mogą być odzyskiwane z płynów ustrojowych podczas ataków astmy i są silnymi lekami zwężającymi oskrzela.1 2 3 4 5, 10 11 12 13 14 W W prezentowanych badaniach wykazaliśmy, że pojedyncza doustna dawka A-64077 hamuje tworzenie ex vivo produktów 5-lipooksygenazy we krwi od pacjentów z astmą i że hamowaniu temu towarzyszy znaczące osłabienie niedrożności astmatycznej wywołanej wdychaniem zimna, suchości. powietrze.
Wykorzystaliśmy produkcję leukotrienu B4 w stymulowanej jonoforem krwi jako markera aktywności 5-lipoksygenazy. RIA, z potwierdzeniem wyników metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, wykazała, że spożycie A-64077 znacząco zmniejszyło ilość leukotrienu B4 odzyskanego z krwi aktywowanej jonoforem o 74 do 81 procent (ryc. 1). Wytwarzanie tromboksanu B2, cyklooksygenazy z kwasu arachidonowego, pozostało niezmienione, co wskazuje, że A-64077 jest specyficzny dla 5-lipoksygenazy i że hamowanie 5-lipooksygenazy nie powoduje znacznego przetaczania kwasu arachidonowego do szlaku cyklooksygenazy.
Hiperwentylacja zimnego, suchego powietrza to naturalnie występujący bodziec, o którym wiadomo, że wywołuje skurcz oskrzeli u większości pacjentów z astmą.25 Wraz z częściową biochemiczną blokadą 5-lipoksygenazy, A-64077 zwiększył astmatyczną tolerancję na hiperwentylację zimna, suchą powietrze o 47 procent. Nie wiadomo, czy pełniejszemu hamowaniu lipooksygenazy towarzyszyłaby większa inhibicja fizjologiczna; jednakże 47-procentowy wzrost PD10FEV1 jest znaczny w porównaniu z działaniem innych środków stosowanych w leczeniu astmy lub chorób alergicznych. Sól sodowa kromoglikanu, wziewna terbutalina, 26 i duża dawka wdychanego atropiny27 powodują odpowiednio wzrosty 33, 43 i 32 procent PD10FEV1. Teofilina powoduje 20-procentowy wzrost PD20FEV1,28 mierzony w funkcji minutowej wentylacji, w porównaniu z 28-procentowym wzrostem, który odnotowaliśmy w przypadku A-64077.
A-64077 nie antagonizuje kurczliwej aktywności innych potencjalnych czynników zwężających oskrzela, 29 powodując, że jest mało prawdopodobne, aby blokada receptora przez A-64077 wpływała na zwężenie dróg oddechowych wywołane zimnym powietrzem
[patrz też: paroksetyna, refundacja aparatów słuchowych, inseminacja nasieniem dawcy ]